Zły timing sygnałów napędza wzrost guzów nowotworowych
Mutacje genetyczne, które mają miejsce w niedrobnokomórkowych rakach płuc mogą prowadzić do rozwoju guza poprzez zakłócanie komórkom odbioru normalnych sygnałów wzrostu. Uczeni z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF) mówią, że ich odkrycie może być istotne dla zrozumienia sposobu rozwoju wielu nowotworów oraz może przyczynić się do opracowania metod ich skutecznego zwalczania.
Zdrowe komórki polegają na ścieżce sygnałowej Ras/MAPK, która służy im do interpretowania zewnętrznych danych służących prawidłowemu wzrostowi, podziałowi i migracji. Jeśli jednak dojdzie do zakłóceń w przekazywaniu sygnałów komórki mogą rozpocząć niekontrolowany wzrost oraz agresywną inwazję w różne części organizmu. Tego typu mutacje znajdowane są w większości nowotworów. A to daje nadzieję, że odpowiednie potraktowanie szlaku sygnałowego Ras/MAPK pozwoli na walkę z z nimi.
Podczas dziesięcioleci badań naukowcy doszli do wniosku, że nowotwory napędzane błędami w Ras/MAPK pojawiają się, gdy jeden lub więcej komponentów tego szlaku sygnałowego „zatnie się” na sygnale nakazującym wzrost. Opracowano różne metody, które miałyby wyłączyć taki zacięty włącznik, jednak większość z tych metod nie przeszła testów klinicznych.
Naukowcy z UCSF opracowali nową technikę kontroli Ras/MAPK i dokonali zadziwiającego odkrycia na temat tego szlaku sygnałowego. Ta nowa technika to instrument diagnostyczny, który podłączamy do chorej komórki, stymulujemy ją i otrzymujemy z niej dane oraz obserwujemy jej reakcję. W ten sposób natrafiliśmy na komórki nowotworowe, które nieprawidłowo przetwarzają sygnały, przez co rozprzestrzeniają się, w odpowiedzi na sygnały, które normalnie są filtrowane i zatrzymywane, mówi jeden z autorów badan, doktor Wendell Lim.
Szlak sygnałowy Ras/MAPK jest złożony, jednak można go w uproszczeniu postrzegać jako łańcuch czterech białek – Ras, Raf, Mek oraz Erk (MAPK). Ras znajduje się w błonie komórkowej i jako pierwsze odbiera sygnał. Przekazuje go do Raf i Mek, które sygnał przetwarzają oraz wzmacniają i przekazują do MAPK. Stamtąd sygnał trafia do jądra komórkowego, w którym uruchamia odpowiednie programy genetyczne.
Dotychczas słabo rozumiano, jak czas przekazywania sygnałów wpływa na zachowanie komórki. W San Francisco powstało specjalne narzędzie optogenetyczne, OptoSOS, które za pomocą precyzyjnie dobranych impulsów światła uruchamia Ras. OptoSOS zostało zaimplementowane w wielu różnych liniach komórek zdrowych i nowotworowych, a naukowcy badali, jak zmienia się zachowanie komórek w odpowiedzi na różne wzorce czasowe aktywowania Ras.
Okazało się, że zdrowe komórki selektywnie reagują na długotrwałe sygnały wzrostu, ignorując sygnały krótkotrwałe, które były włączane i wyłączane. Najprawdopodobniej takie krótkotrwałe sygnały są przez te komórki uznawane za szum tła i ignorowane. Tymczasem niektóre linie komórek niedrobnokomórkowych raków płuc błędnie interpretowały te krótkotrwałe sygnały jako sygnały silne i długotrwałe, co prowadziło do ich gwałtownego wzrostu i tworzenia się guza. Specjaliści zajmujący się badaniem nowotworów spodziewają się, że szlak sygnałowy jest ciągle włączony i pracuje na najwyższych obrotach. Nasze eksperymenty pokazały, że istnieje też druga możliwość, gdzie zmutowane komórki wciąż odbierają zmienne sygnały zewnętrzne, ale nieprawidłowo na nie reagują, stwierdza doktor Jared Toettcher z Princeton University.
Wydaje się, że za nieprawidłową interpretację sygnałów odpowiada pewna specyficzna mutacja proteiny B-Raf, która zakłóca timing sygnałów w ten sposób, że krótkie impulsy zlewają się w długie.
Gdy podczas eksperymentów aktywowano Ras krótkimi impulsami z OptoSOS proteina MAPK włączała się i wyłączała po 2 minutach. Jednak w komórkach ze zmutowaną B-Ras po stymulacji przez OptoSOS MAPK była aktywna aż przez 20 minut. Dalsze eksperymenty wykazały, że tak długotrwała aktywność MAPK była związana ze wzrostem i proliferacją komórek.
Okazało się również, że niektóre leki przeciwnowotworowe, których zadaniem jest wyłączenie nadaktywnych komponentów szlaku Ras/MAPK mogą zakłócać sygnały tak, jak zakłóca je zmutowana B-Raf. Szczególnie silne niepożądane działanie zauważono w przypadku środków wemurafenib oraz SB590885 należących do grupy wysoce selektywnych inhibitorów kinazy seroninowo-treoninowej BRAF. Leki te, jak się okazało, spowalniają wyłączenie aktywności szlaku Ras/MAPK, co pozwala zrozumieć, dlaczego przyjmowanie tych środków jest związane ze zwiększonym ryzykiem pojawienia się innych nowotworów.
Te badania zwracają nam uwagę na niedoceniane dotychczas zjawisko timingu sygnałów i sugeruje, że może ono odgrywać ważną rolę w rozwoju wielu nowotworów. W przyszłości mogą powstać narzędzia diagnostyczne i terapeutyczne, które będą brały pod uwagę zakłócenia sygnałów na poziomie funkcjonalnym, których występowania nie można jednoznacznie wykryć za pomocą sekwencjonowania genomu nowotworu, co jest obecnie standardowym postępowaniem badawczym, stwierdził doktor Trever Bivona z UCSF.
Komentarze (0)