Odkryto procesy regulowane przez receptor AXL, który stanowi obiecujący cel terapeutyczny m.in. w leczeniu chorób nowotworowych
Zespół z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej (MIBMiK) w Warszawie, Szpitala Uniwersyteckiego w Oslo oraz Instytutu Biologii Doświadczalnej im. Nenckiego PAN odkrył procesy regulowane przez receptor AXL. W artykule, który ukazał się na łamach PNAS, opisano pierwszy interaktom (zestaw białek oddziałujących) i procesy komórkowe regulowane przez AXL, które wyjaśniają udział tego receptora w progresji nowotworowej i przerzutowaniu.
Nasze badania niosą wiele istotnych implikacji. Po pierwsze, nowo zidentyfikowane białka oddziałujące z AXL stanowią cenną podstawę do dalszych badań podstawowych i translacyjnych w kierunku opracowania skutecznych terapii dla pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, w której występuje nadmierna aktywacja AXL - podkreśla inicjatorka projektu i pierwsza autorka arytkułu dr Daria Zdżalik-Bielecka.
Przyczyny niepowodzeń terapii onkologicznych
Przerzutowanie to zdolność komórek nowotworowych do opuszczania guza pierwotnego i rozprzestrzeniania się na inne organy (wyróżnia się fazę disseminacji, czyli rozsiewania oraz fazę kolonizacji, a więc adaptacji komórek nowotworowych do nowego środowiska). Choć w ostatnich dekadach w onkologii poczyniono znaczne postępy, w komunikacie MIBMiK podkreślono, że przerzutowanie jest nadal przyczyną około 90% zgonów pacjentów z chorobami nowotworowymi.
Istotne jest również nabycie lekooporności przez komórki nowotworowe. Gdy terapia przeciwnowotworowa przestaje działać, dochodzi do wznowy i progresji choroby.
Mechanizmy działania receptora AXL
AXL to receptorowa kinaza tyrozynowa, której aktywacja jest związana zarówno z przerzutowaniem, jak i lekoopornością. Jednak mimo intensywnego rozwoju inhibitorów aktywności kinazowej AXL jako leków onkologicznych, zaskakująco niewiele wiadomo na temat wewnątrzkomórkowych mechanizmów działania tego receptora - napisano w informacji prasowej Instytutu.
AXL, która należy do podrodziny receptorów TAM (TYRO3, AXL, MER), jest aktywowana po związaniu liganda GAS6. Wiadomo, że nadmierna aktywacja AXL koreluje z 1) inwazyjnym fenotypem komórek nowotworowych, 2) przerzutowaniem, 3) lekoopornością i 4) złymi rokowaniami. Oprócz tego sporo badań sugeruje, że AXL bierze udział we wnikaniu wirusów, takich jak Zika (ZIKV) czy SARS-CoV-2, do komórki.
Naukowcy z Laboratorium Biologii Komórki MIBMiK od długiego czasu zajmują się mechanizmami łączącymi endocytozę i przekazywanie sygnałów przez receptorowe kinazy tyrozynowe w warunkach fizjologicznych i patologicznych, w tym w kontekście chorób nowotworowych.
Rearanżacja cytoszkieletu aktynowego
Dzięki wykorzystaniu biotynylacji zbliżeniowej BioID (ang. proximity-dependent biotin identification) ostatnio udało się po raz pierwszy opisać interaktom AXL. Stwierdzono, że AXL oddziałuje z wieloma białkami zaangażowanymi w regulację dynamiki cytoszkieletu aktynowego. Opisanie interaktomu receptora AXL pozwoliło odkryć, że ścieżka sygnalizacyjna GAS6-AXL aktywuje w komórce liczne procesy zależne od aktyny, takie jak fałdowanie błony komórkowej, przebudowę miejsc adhezji i makropinocytozę. Łącznie procesy te wspomagają inwazję komórek nowotworowych hodowanych w postaci trójwymiarowych sferoid.
Zmiana dynamiki błon
Skutkiem aktywacji AXL było wywołanie 2 typów pofałdowania błoń: 1) pofałdowań obwodowych (ang. peripheral membrane ruffles, PRs) i 2) kolistych pofałdowań grzbietowych (ang. circular dorsal ruffles, CDRs).
CDRs brały udział w przebudowie miejsc adhezji (przywierania) komórek do podłoża. Zarówno PRs, jak i CDRs promowały makropinocytozę, czyli zależną od aktyny formę endocytozy, która nie tylko pośredniczyła w internalizacji kompleksów GAS6-AXL, ale także umożliwiała wzrost komórek nowotworowych w warunkach ubogich w składniki odżywcze poprzez wzmożone pobieranie albuminy jako składnika pokarmowego.
Ważne wnioski
Podsumowując odkrycia polsko-norweskiego zespołu, dr Zdżalik-Bielecka podkreśliła, że badania wykazały, że GAS6 jest specyficznym ligandem dla AXL, a nie dla receptora TYRO3, co wyjaśniło długoletnie rozbieżności w literaturze naukowej dotyczącej biologii receptorów TAM. [Poza tym] odkryliśmy, że najważniejszym efektem aktywacji ścieżki sygnalizacyjnej GAS6-AXL w komórce jest rearanżacja cytoszkieletu aktynowego, co w efekcie zmienia dynamikę błon, przyleganie do podłoża, ruchliwość i metabolizm komórek.
Badania zostały sfinansowane przez Narodowe Centrum Nauki.
Komentarze (0)