Mutacja BRCA1/BRCA2, a nowe możliwości kliniczne

BRCA1 (gen 1 podatności na raka BReast-CAncer) i BRCA2 to geny supresorowe nowotworów, których zmutowane fenotypy predysponują do raka piersi i jajnika. Intensywne badania wykazały, że białka BRCA biorą udział w wielu kluczowych procesach komórkowych. Przede wszystkim oba geny przyczyniają się do naprawy DNA i regulacji transkrypcji w odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Ostatnie badania sugerują, że białka BRCA są niezbędne do utrzymania stabilności chromosomów, chroniąc w ten sposób geny przed uszkodzeniem. Nowe dane pokazują również, że BRCA regulują transkrypcję niektórych genów zaangażowanych w naprawę DNA, cykl komórkowy i apoptozę.W wielu z tych funkcji pośredniczy duża liczba białek komórkowych, które oddziałują z BRCA Funkcje białek BRCA są również powiązane z odrębnymi i specyficznymi zdarzeniami fosforylacji.

Badanie wybranej mutacji BRCA1/2 wykonywane u osoby, w której rodzinie wykryto mutację genów BRCA 1/2. Weryfikacja somatycznego lub wrodzonego charakteru mutacji po wykryciu mutacji BRCA1/2 techniką sekwencjonowania nowej generacji (NGS)z materiału nowotworowego. Wiadomo, że zachorowania na raka piersi i jajnika wiążą się z genetyczną predyspozycją o różnej sile. U około 30% chorych na raka piersi wykrywa się charakterystyczne podłoże konstytucyjne sprzyjające powstawaniu nowotworów, a część nowotworów piersi i jajnika wykazuje dziedziczną etiologię jednogenową. Klinicznie silna predyspozycja genetyczna dla raka piersi i jajnika wiąże się z mutacjami w genach BRCA1 i CHEK2, nieco słabsza z genami BRCA2 i PALB2.

Obecność mutacji genu BRCA1 wiąże się z 50 - 80% ryzykiem raka piersi i 45% ryzykiem raka jajnika przed ukończeniem 85 roku życia, przy czym ryzyko zależy od rodzaju mutacji i lokalizacji w genie. W przypadku nosicielek mutacji w genie BRCA1 wzrasta również ryzyko raka jajowodu i otrzewnej. Wskazania do badań wynikać powinny z analizy cech rodowoklinicznych. U nosicieli mutacji również inne czynniki genetyczne i pozagenetyczne są istotne dla procesu nowotworzenia.

W rodzinach z definitywnym zespołem dziedzicznego raka piersi specyficznego narządowo (HBC-ss) i dziedzicznego raka piersi-jajnika (HBOC) mutacja genu BRCA2 wiąże się z ryzykiem raka piersi (31-56%) i raka jajnika (11-27%). Mutacje BRCA2 wiążą się również ze znacznym ryzykiem raka jajnika oraz, u mężczyzn i kobiet, ryzykiem raka żołądka, jelita grubego i trzustki wśród krewnych pierwszego i drugiego stopnia.

Badania mogą uwzględniać 16 mutacji w genie BRCA1, w tym 5 mutacji najczęściej występujących w populacji polskiej: c.68_69delAG (185delAG), c.181T>G (300T>G, p.C61G), c.3700_3704delGTAAA (3819del5), c.4035delA (4153delA), c.5266dupC (5382insC), których badanie zalecane jest przez Ministerstwo Zdrowia w aktualnym Narodowym Programie Zwalczania Chorób Nowotworowych. Pozostałe mutacje to c.66_67insC; c.190T>G p.C64G; c.190T>Cp.C64R; c.3627dupA; c.3748G>T (3867G>T); c.3756_3759delGTCT (3875del4); c.3779delT; c.3817C>T (3936C>T); c.4041_4042delAG; c.5232del7ins12; c.5251C>T (5370C>T), które łącznie stanowią około 90% znanych mutacji tego genu oraz mutację genu BRCA2 najczęściej występującą w populacji polskiej: c.7913_7917delTTCCT.

Oprócz wymienionych nowotworów chorobami towarzyszącymi mutacjom może być, między innymi, rak jelita grubego i rak prostaty. Gen BRCA1 koduje białka naprawcze DNA pełniące również funkcje w kontroli podziałów komórkowych. Innym białkiem naprawczym jest produkt genu BRCA2 – białko stabilizowane przez produkt genu PALB2. Utrata funkcji białek kodowanych przez BRCA 1 i 2 oraz PALB2 może być powodem rozwoju nowotworu. Badanie obejmuje analizę pojedynczej mutacji w BRCA1 lub BRCA2. Badanie wykazuje mutację wariantowo: jest/nie ma oraz układ: hetero/homozygota.

Szacuje się, że obecność tych mutacji niesie ze sobą ryzyko wynoszące 87% zachorowania na nowotwór piersi. Tak wysokie niebezpieczeństwo zachorowania skłania pacjentki do profilaktycznej obustronnej mastektomii. Najgłośniejszym przykładem jest Angelina Jolie, która profilaktycznie poddała się takiemu zabiegowi. Dziś dąży się aby takie zabiegi wykonywać coraz powszechniej w połączeniu z rekonstrukcją piersi. Lekarze chcą nie tylko odtwarzać samą pierś, ale
również połączenia nerwowe w rekonstruowanym sutku.

Bibliografia:
• Yoshida K, Miki Y. Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage. Cancer Sci. 2004 Nov;95(11):866-71. doi: 10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x. PMID: 15546503.
• Saleem M, Ghazali MB, Wahab MAMA, Yusoff NM, Mahsin H, Seng CE, Khalid IA, Rahman MNG, Yahaya BH. The BRCA1 and BRCA2 Genes in Early-Onset Breast Cancer Patients. Adv Exp Med Biol. 2020;1292:1-12. doi: 10.1007/5584_2018_147. PMID:
29687286.
• O'Quigley J. Faulty BRCA1, BRCA2 genes: how poor is the prognosis? Ann Epidemiol. 2017 Oct;27(10):672-676. doi: 10.1016/j.annepidem.2017.09.005. Epub 2017 Sep 20. PMID: 29017890

Mutacja BRCA1/BRCA2 a nowe możliwości kliniczne