Obiecujący lek zwalcza nowotwory płuc

OTS964 to nowy lek, który u myszy usuwa agresywne komórki ludzkiego nowotworu płuc. Lek, podawany w formie pigułek lub zastrzyków blokuje działania białka, które jest w dużych ilościach produkowane w komórkach różnych nowotworów – w tym nowotworów płuc i piersi – a jest rzadko aktywne w zdrowych tkankach. Bez tej proteiny komórki nowotworowe nie mogą się dzielić i umierają.

Lekarstwo podawane w formie ustnej jest dobrze tolerowane i wykazuje niewielką toksyczność. Podawane w formie zastrzyków jest równie skuteczne, ale prowadzi do wystąpienia mniejszej liczby efektów ubocznych. Oba typy leczenia doprowadziły do całkowitej regresji guza.

Molekularny cel dla naszego leku zidentyfikowaliśmy już 10 lat temu. Poszukiwania sposobu na powstrzymanie choroby zajęło nam całą dekadę - mówi główny autor badań, profesor Yusuke Nakamura z University of Chicago. Przeanalizowaliśmy 300 000 związków chemicznych i na tej podstawie zsyntetyzowaliśmy ponad 1000 z nich. Sprawdziliśmy, że kilka ma szansę działać na ludziach. Wybraliśmy ten najbardziej efektywny. Sądzimy, że trafiliśmy na coś bardzo obiecującego - dodaje uczony.

OTS964 atakuje białko TOPK (T-lypmhokine-activated killer cell – originated protein kinase), które prawdopodobnie bierze udział we wzroście guza. Wiadomo, że im wyższy poziom TOPK tym mniejsze szanse na przeżycie u pacjentów cierpiących na nowotwory płuc i piersi.

Wstępne badania nad OTS964 i jego poprzednikiem OTS514 wykazały, że leki zabijają komórki nowotworowe, ale uniemożliwiają produkcję białych i czerwonych ciałek krwi, co może doprowadzić do umiarkowanej anemii i zwiększyć ryzyko infekcji. Jednocześnie oba środki prowadziły do zwiększenia produkcji blaszek miażdżycowych, co groziło zatorami.

Rozwiązaniem problemu okazały się sztuczne liposomy. Gdy lekarstwo zostało z nich zamknięte, przestało negatywnie wpływać na tworzenie się krwinek.

Naukowcy przetestowali OTS964 na wysoce agresywnym guzie nowotworu płuc – LU-99. Guzowi pozwolono urosnąć do 150 mm³. Następnie dwa razy w tygodniu przez trzy tygodnie wstrzykiwano myszom lek albo zamknięty w liposomach, albo bez nich. Okazało się, że guz zaczął gwałtownie się zmniejszać i kurczył się nawet po zaprzestaniu terapii. U pięciu z sześciu myszy guz całkowicie zniknął – u trzech w czasie 25 dni od rozpoczęcia leczenia, u dwóch w czasie 29 dni. Myszy, którym podawano lek w liposomach, nie wykazywały skutków ubocznych.

Lek był skuteczny również przy aplikacji ustnej. Tam stosowano większe dawki, 100 miligramów na kilogram masy ciała. OTS964 był podawany codziennie przez dwa tygodnie. U wszystkich sześciu myszy guz zniknął. U wszystkich zwierząt doszło do spadku poziomu białych krwinek, jednak ich poziom powrócił do normy po dwóch tygodniach.

Nakamura, który w 2012 roku dla pracy na University of Chicago zrezygnował z funkcji dyrektora Japońskiego Rządowego Biura Innowacji Medycznych, mówi, że co prawda badania przeprowadzono na niewielkiej liczbie myszy, jednak ich wyniki są „dramatyczne”. Bardzo rzadko obserwuje się całkowitą regresję guza u mysich modeli. Wiele leków potrafi powstrzymać wzrost guza, jednak bardzo rzadko prowadzą do jego usunięcia - mówi uczony.

Wydaje się, że białko TOPK odgrywa główną rolę w późnym stadium podziału komórkowego. Komórka nowotworowa rozpoczyna podział, pojawia się druga komórka, jednak bez TOPK nie są one w stanie oddzielić się od siebie. Nie mogą zakończyć procesu. Pozostają złączone niewielkim mostem. Gdy most ten się rozpada, komórki nie mogą zamknąć swoich błon, ich wnętrze wydostaje się na zewnątrz i komórki umierają - wyjaśnia Nakamura.

Uczeni mówią, że białko TOPK może być dobrym celem leczenia nie tylko nowotworów płuc. Co prawda OTS964 testowano tylko na takich nowotworach, jednak TOPK występuje też w nowotworach piersi, mózgu, wątroby, pęcherza i w niektórych odmianach białaczki.

Zespół Nakamury współpracuje z onkologami z University of Chicago. Naukowcy chcieliby już jesienią przyszłego roku rozpocząć pierwszą fazę badań klinicznych nowego leku.

OTS964 nowotwór TOPK białko