Komórki czerniaka umierają przy niedoborze leucyny

Naukowcy z Whitehead Institute For Biomedical Research odkryli, że pozbawienie komórek ludzkiego czerniaka aminokwasu leucyny może być dla nich śmiertelne. Amerykanie analizowali komórki czerniaka z mutacją w obrębie szlaku sygnałowego RAS/MEK (to najpowszechniejsza mutacja występująca w tych komórkach).

Leucyna jest aminokwasem egzogennym, co oznacza, że nasz organizm jej nie wytwarza, dlatego musimy ją dostarczać z pokarmem. Komórkowy poziom aminokwasów i innych związków odżywczych jest monitorowany przez szlak kinazy mTOR (enzym działa jak czujnik stężenia związków energetycznych, ATP i stanu redoks). Zazwyczaj gdy poziom jednego lub więcej aminokwasów spada zbyt nisko, szlak mTOR ulega wyłączeniu, co aktywuje proces zwany autofagią. W czasie autofagii komórka próbuje zwiększyć stężenie aminokwasów, rozkładając białkowe struktury do ich aminokwasowych komponentów. Przypomina to rozkładanie tłuszczu i mięśni w organizmie, gdy człowiek stosuje dietę. W przypadku komórki autofagia jest, oczywiście, krótkoterminowym mechanizmem przetrwania.

Zespół Davida Sabatiniego odkrył, że komórki nowotworowe z mutacją RAS/MEK uciekają się do swego rodzaju obejścia. "Dziwne jest to, że jeśli usuniesz niezbędny aminokwas leucynę, komórki czerniaka nie aktywują autofagii. Ponieważ leucyna jest niezbędna, ostatecznie umierają". Naukowcy uważają, że w ramach przyszłych metod terapii można by odtwarzać niedobór leucyny w komórkach czerniaka.

Gdy komórki czerniaka z mutacją RAS/MEK zostają pozbawione leucyny, mTOR nie wyczuwa tego, nie ulega więc wyłączeniu i autofagia nigdy się nie rozpoczyna. Zamiast tego komórki zachowują się, jak gdyby nie było żadnych niedoborów, aż nadchodzi moment ostatecznego kryzysu metabolicznego i obumarcia.

W probówce komórki można całkowicie pozbawić leucyny, jednak jej usunięcie z organizmu myszy czy człowieka jest niemal niemożliwe ze względu na spore zapasy w mięśniach. By sprawdzić, co dzieje się w sytuacji pozbawienia leucyny w żywym zwierzęciu, Joon-Ho Sheen wszczepił myszom ludzkie komórki czerniaka z mutacją RAS/MEK. Następnie przestawił gryzonie na dietę bezleucynową. W ciągu kilku dni stężenie aminokwasu we krwi spadło z ok. 110 do 60-70 mikromoli. Jako że spadł poziom we krwi, to samo stało się z wewnątrzkomórkowym stężeniem leucyny. Nadal jednak spadki nie wystarczały, by zabić komórki czerniaka in vivo. W tej sytuacji Sheen postanowił połączyć dietę bezleucynową z podawaniem chlorochiny, czyli leku przeciw malarii, który hamuje autofagię. Teraz komórki czerniaka obumierały, przez co guz stawał się mniejszy niż u myszy jedzących zwykłą paszę lub spożywających karmę bez leucyny i bez chlorochiny.

Sheen zaznacza, że to dopiero początek drogi, jak bowiem pozbawić komórki wyłącznie leucyny? Można zastosować jakiś enzym lub inhibitor molekularny, który zablokuje wychwyt tego aminokwasu przez komórki, kiedy jednak przyjdzie do przełożenia teorii na praktykę, na pewno pojawią się jakieś przeszkody.

leucyna czerniak komórka mTOR mutacja RAS/MEK autofagia