Nierównowaga pH przyczynia się do alzheimera
U podłoża choroby Alzheimera (ChA) mogą leżeć zaburzenia równowagi pH w endosomach astrocytów.
Naukowcy ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa dodawali inhibitory deacetylazy histonów (HDAC) do hodowli mysich astrocytów z wariantem genowym ApoE4 (wersją genu apolipoproteiny E, która stanowi czynnik ryzyka alzheimeryzmu). Zabieg ten likwidował problem z pH i usprawniał usuwanie beta-amyloidu.
W Stanach Zjednoczonych inhibitory HDAC zostały dopuszczone do użytku u pacjentów z nowotworami krwi, ale nie z ChA. Inhibitory deacetylaz histonów nie mogą pokonać bariery krew-mózg (BKM), co stanowi poważny problem w leczeniu chorób mózgu. Jeśli w eksperymentach z ludzkimi astrocytami okaże się, że inhibitory HDAC działają na nie tak samo, jak na komórki mysie, Amerykanie spróbują zaprojektować inhibitory, które pokonają BKM.
W 2000 r. naukowcy z paru instytucji, w tym z Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa, odkryli, że w neuronach osób, które są predestynowane do alzheimera, występuje o wiele więcej, w dodatku większych, endosomów. To sugerowało, że problemy z endosomami prowadzą do akumulacji beta-amyloidu.
Do transportu enodosomy wykorzystują szaperony - białka, które wiążą się do specyficznego ładunku. To, czy takie wiązanie w ogóle zajdzie i jakie będzie, zależy od pH w endosomie. Tylko w odpowiednich warunkach endosom "podpłynie" bowiem pod powierzchnię i gdy będzie trzeba, ponownie zanurkuje w głąb komórki.
W błonie endosomów znajdują się białka transportujące protony, a jak wiadomo, ilość H+ w komórce determinuje jej pH. Kiedy dochodzi do zbytniego zakwaszenia endosomu, ładunek zostaje uwięziony w endosomie gdzieś w głębi komórki. Kiedy zaś w endosomie robi się zbyt zasadowo, ładunek zbyt długo przebywa przy powierzchni komórki.
By ustalić, czy w ChA występuje taka nierównowaga pH, Hari Prasad przejrzał literaturę przedmiotu; chodziło o porównanie ekspresji genów w chorych i zdrowych mózgach. Zestawiając dane dla 15 mózgów z alzheimerem i 12 zdrowych, Amerykanin zauważył, że 10 ze 100 genów, które najczęściej ulegając zmniejszonej ekspresji, ma związek z przepływem protonów w komórce.
W innym zestawie próbek tkanki mózgowej (od 96 chorych i 82 zdrowych osób) okazało się, że u ludzi z ChA ekspresja transportera protonów - NHE6 - była circa o 50% niższa.
By zmierzyć pH w endosomach bez ich uszkadzania, Prasad i prof. Rajini Rao posłużyli się pH-wrażliwymi sondami, które były wchłaniane i emitowały światło. Okazało się, że linie mysich komórek z wariantem ApoE4 miały bardziej kwasowe endosomy (średnie pH wynosiło 5,37) niż linie bez tego allelu (w tym przypadku średnie pH wynosiło 6,21).
Bez prawidłowo funkcjonującego NHE6 endosomy stawały się zbyt zakwaszone i przebywały wewnątrz astrocytów, nie wywiązując się ze swoich zadań związanych z usuwaniem beta-amyloidu - wyjaśnia Rao.
Amerykanie zauważyli także, że białko LRP1, które wychwytuje beta-amyloid na zewnątrz astrocytów i dostarcza go do endosomów, także występuje o połowę mniej licznie na powierzchni mysich astrocytów z allelem ApoE4.
By znaleźć sposób na odnowienie funkcji NHE6, Prasad przeszukiwał bazy danych z badań na drożdżach. Okazało się, że u drożdży inhibitory HDAC zwiększają ekspresję genu NHE6 (a ten jest bardzo podobny u różnych gatunków, m.in. myszy, muszek i ludzi).
Prasad i Rao przetestowali na hodowlach mysich komórek 9 typów inhibitorów HDAC. Stwierdzono, że inhibitory o szerokim spektrum zwiększały ekspresję NHE6 do poziomu występującego w astrocytach bez wariantu ApoE4. Akademicy zauważyli też, że inhibitory HDAC korygowały nierównowagę pH w endosomach i odtwarzały LRP1 na powierzchni astrocytów. Łącznie poprawiało to usuwanie beta-amyloidu.
Komentarze (0)