Układ odpornościowy pamięta otyłość
Komórki odpornościowe osób, które były otyłe, przez wiele lat pamiętają stan zapalny wywołany nadmiarem tkanki tłuszczowej, nawet jeśli waga dawno wróciła do normy. Naukowcy z Uniwersytetu w Birmingham odkryli mechanizm tej pamięci i wskazali konkretne geny, które za nią odpowiadają.
Od dawna wiadomo, że otyłość sprzyja stanom zapalnym. Tkanka tłuszczowa, szczególnie brzuszna, przyciąga i aktywuje komórki układu odpornościowego, które zaczynają wydzielać cytokiny pobudzające przewlekłe zapalenie. To prowadzi do cukrzycy, chorób serca czy nowotworów. Problem w tym, że schudnięcie – choć poprawia metabolizm – nie gasi tego zapalenia tak szybko, jak wcześniej sądzono.
Zespół profesora Claudia Mauro przyjrzał się limfocytom T CD4, czyli komórkom, które koordynują odpowiedź immunologiczną. Okazało się, że u myszy karmionych przez wiele tygodni dietą wysokotłuszczową, a następnie przestawionych na normalną dietę, limfocyty T zachowywały zapalny profil aktywności długo po tym, jak zwierzęta schudły. Nie była to drobna różnica – wzorzec ekspresji genów u odchudzonych myszy był łudząco podobny do wzorca obserwowanego u myszy wciąż karmionych dietą wysokotłuszczową, a wyraźnie różny od myszy, które nigdy na takiej diecie nie były. Czas, przez jaki mysie limfocyty T pamiętały otyłość wskazuje, że u ludzi efekt może utrzymywać się przez 5 do 10 lat od chwili utraty wagi.
Żeby sprawdzić, czy to samo dzieje się u ludzi, badacze przeanalizowali trzy grupy pacjentów. Pierwsza to osoby z otyłością leczone semaglutydem – nowoczesnym lekiem, który skutecznie redukuje masę ciała. Druga to chorzy z zespołem Alströma, rzadką chorobą genetyczną prowadzącą do otyłości. Trzecia to uczestnicy 10-tygodniowego programu ćwiczeń. We wszystkich trzech grupach wynik był taki sam – ani leczenie farmakologiczne, ani wysiłek fizyczny nie przywracały zapalnych limfocytów T do stanu sprzed otyłości.
Limfocyty zyskują tę pamięć w wyniku metylacji DNA. To chemiczne modyfikacje, które nie zmieniają sekwencji DNA, ale decydują o tym, które geny są aktywne. Naukowcy porównali wzorce metylacji DNA w limfocytach T myszy z trzech grup – otyłych, po odchudzeniu oraz takich, które zawsze miały prawidłową masę ciała – i znaleźli 104 geny, które w dwóch pierwszych grupach wyglądały podobnie, ale inaczej niż w grupie trzeciej. Spośród nich szczególnie wyróżniły się dwa – STK26 i CDKN1C.
STK26 to gen odpowiadający za autofagię, czyli mechanizm, w którym komórka trawi własne zużyte elementy. CDKN1C z kolei wiąże się ze starzeniem komórkowym, stanem, w którym komórka nie umiera, ale przestaje się dzielić i wydziela substancje pobudzające zapalenie. Oba te procesy były wyraźnie wzmożone u myszy po otyłości, nawet po normalizacji wagi.
Uczeni podejrzewają, że za zmianami metylacji DNA stoi kwas palmitynowy. To nasycony kwas tłuszczowy powszechny w diecie wysokotłuszczowej. Zwiększa on sztywność błony komórkowej, co zmienia sposób działania receptorów i ostatecznie wpływa na aktywność genów w jądrze komórkowym. Gdy naukowcy blokowali ten efekt za pomocą substancji rozbijającej domeny lipidowe w błonie, metylacja DNA wracała częściowo do normy.
Co więcej, limfocyty T przeprogramowane przez otyłość aktywnie szkodzą komórkom tłuszczowym. W eksperymentach laboratoryjnych komórki T wcześniej wystawione na działanie kwasu palmitynowego zmuszały adipocyty do gromadzenia większych ilości tłuszczu i blokowały ich odpowiedź na insulinę. To może być jeden z powodów, dla których tak wiele osób po odchudzeniu znowu przybiera na wadze.
Wyniki te sugerują, że samo utrzymanie zdrowszej masy ciała może nie wystarczyć do szybkiego przywrócenia prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, ostrzegają autorzy. Wskazują jednocześnie na potencjalną terapię. Otóż inhibitory SGLT2, stosowane dotąd głównie w cukrzycy, wykazują obiecujące działanie w eliminowaniu zestarzałych komórek odpornościowych.
Wyniki mają poważne konsekwencje zdrowotne. Skoro układ odpornościowy przez lata pozostaje przestawiony na tryb zapalny, osoby z historią otyłości mogą być przez ten czas bardziej narażone na choroby autoimmunologiczne, infekcje i nawroty samej otyłości.
Badania szczegółowo opisano w EMBO Reports.
Komentarze (0)