Dlaczego rak piersi nawraca? Odkryto populację ekstremalnie wolno dzielących się komórek
Badania przeprowadzone przez Kristine J. Fernandez i Ghazal Sultani z Garvan Institute of Medical Research oraz innych australijskich instytucji naukowych rzucają światło na jeden z najbardziej frustrujących problemów w onkologii – nawroty raka piersi, które pojawiają się długo po zakończeniu terapii. Wyniki opublikowane w Nature Communications pokazują, że pewne komórki nowotworowe potrafią przetrwać leczenie w zaskakujący sposób. Nie wchodzą w stan głębokiego uśpienia, lecz dzieląc się niezwykle powoli, tak wolno, że przez lata są niewykrywalne.
Większość nowotworów piersi – około 75% przypadków – należy do tak zwanych raków estrogenozależnych (ER+). Są one napędzane przez receptor estrogenowy i stosunkowo dobrze reagują na terapię hormonalną. Pacjentki przyjmują leki przez pięć do dziesięciu lat, aby zahamować wzrost ewentualnych pozostałych komórek nowotworowych. Problem polega na tym, że nawet po tym czasie nawet 30% pacjentek doświadcza nawrotu choroby, która jest wówczas w 50% przypadków nieuleczalna.
Dotychczas sądzono, że za późne nawroty odpowiadają głównie komórki nowotworowe uśpione w kościach lub innych narządach, które po latach zaczynają tworzyć przerzuty. Nowe badanie dostarcza dowodów na istnienie równoległej drogi. Część komórek nigdy nie przestaje się dzielić, zamiast tego robi to w ekstremalnie wolnym tempie, co paradoksalnie chroni je przed działaniem leków niszczących szybko proliferujące komórki.
Naukowcy spędzili lata, izolując i hodując takie właśnie wyjątkowo wolno dzielące się komórki raka piersi. Był to mozolny proces – do podziałów dochodziło tak rzadko, że ich śledzenie wymagało specjalnych technik znakowania fluorescencyjnego, pozwalających odróżnić populacje o różnym tempie podziałów.
Gdy wprowadzono te komórki do modeli zwierzęcych, odkryto, że powolny wzrost nie ograniczał ich zdolności do rozsiewania się po organizmie. Mimo że tworzyły mniejsze guzy pierwotne niż ich szybciej rosnące odpowiedniki, komórki oznaczone jako „tolerancyjne endokrynnie" równie sprawnie migrowały do płuc i kości. Jak stwierdziła Kristine Fernandez, wolno tykający zegar to nie zegar stojący.
Co więcej, sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek – technika pozwalająca odczytywać aktywność genów w każdej komórce osobno – wykazało, że terapia hormonalna nie tylko nie niszczyła tych komórek, lecz wręcz je przeprogramowywała. Pod wpływem leków aktywowały się w nich szlaki sygnalizacyjne związane z ruchem, przeżywalnością i opornością. Kluczową rolę odgrywał tu szlak Rac1, a dokładniej białko P-Rex1, które pełni funkcję jego aktywatora.
Rac1 to białko regulujące szkielet komórkowy, ruch i przeżywalność komórek. Badania wykazały, że jego aktywność wzrasta w wolno rosnących komórkach opornych na terapię hormonalną. Co istotne, podwyższony poziom P-Rex1 stwierdzono również w próbkach pobranych od pacjentek z późnym nawrotem raka – a im wyższy był ten poziom w guzie pierwotnym, tym później, ale też śmielej, pojawiały się przerzuty. Kolejne badania potwierdziły, że szlak ten jest aktywny zarówno w hodowlach komórkowych, jak i w żywych guzach myszy leczonych tamoksyfenem.
Najbardziej praktyczna część odkrycia dotyczy możliwości terapeutycznych. Naukowcy przetestowali kilka inhibitorów szlaku Rac1, w tym substancję R-ketorolak – enancjomer popularnego leku przeciwbólowego stosowanego rutynowo w chirurgii onkologicznej. Okazało się, że połączenie tamoksyfenu z inhibitorami Rac1 prowadziło do wyraźnej regresji guzów w modelu wywodzącym się od pacjentki z rakiem opornym na leczenie, który przeszedł przez kolejne tury chemioterapii i hormonoterapii – a więc w warunkach szczególnie trudnych.
Dodatkową wskazówkę dała analiza danych klinicznych. Okazało się, że pacjentki, którym podawano ketorolak podczas operacji raka piersi, miały statystycznie niższe ryzyko nawrotu choroby w porównaniu z tymi, którym podawano inne środki przeciwbólowe.
Chociaż do wdrożenia nowych terapii jeszcze daleka droga, badanie otwiera istotne kierunki. Zrozumienie biologii komórek wolno rosnących może pomóc zarówno w opracowaniu nowych biomarkerów pozwalających przewidzieć ryzyko późnego nawrotu, jak i w projektowaniu terapii skojarzonych, które uderzają jednocześnie w szybkie i powolne komórki nowotworowe.
Komentarze (0)