Mutacja związana z jąkaniem

Specjaliści z Narodowego Instytutu Głuchoty i Innych Schorzeń Komunikacyjnych (NIDCD) wykazali, że jąkanie jest rezultatem zaburzenia procesu rozkładu i odzyskiwania elementów składowych komórek w kluczowych rejonach mózgu. Amerykanie znaleźli 3 geny jąkania u ochotników z Pakistanu, USA i Anglii (New England Journal of Medicine).

Jak zaznacza dr James F. Battey, dyrektor NIDCD, to pierwsze studium, w ramach którego wskazano specyficzne mutacje trzech genów, co może prowadzić do opracowania wielu nowych metod terapii jąkania. Przeważnie dzieci wyrastają z jąkania, jednak problem ten nadal dotyczy ok. 1% dorosłych z całego świata. Uciekają się oni do strategii zmniejszania lęku, regulujących oddech i tempo mowy, a także posługują się urządzeniami elektronicznymi, które mają zwiększyć płynność wypowiedzi. Mutacje dwóch zidentyfikowanych genów już wcześniej połączono z rzadkimi chorobami metabolicznymi (polidystrofią pseudo-Hurler, zwaną też mukolipidozą III/ML III, a także chorobą wtrętów komórkowych, inaczej mukolipidozą II/ML II), mają one także związek z komórkowym recyklingiem. Mutacje trzeciego po raz pierwszy skojarzono z jakimkolwiek zaburzeniem u ludzi.

Ponieważ jąkanie występuje rodzinnie, naukowcy od dawna podejrzewali, że w grę wchodzą czynniki genetyczne. Wcześniejsze badania tego zaburzenia mowy, prowadzone w Pakistanie przez doktora Dennisa Draynę, wskazywały, że wariant genu związany z zacinaniem znajduje się najprawdopodobniej na chromosomie 12. W ostatnim studium Drayna i inni sprecyzowali, o jaki rejon chromosomu chodzi. Zsekwencjonowali geny otaczające nowy marker i zidentyfikowali u jąkających się członków rodziny mutację w genie GNPTAB. Gen ten występuje u wszystkich zwierząt wyższych i koduje enzym (transferazę) biorący udział w rozkładzie i recyklingu elementów komórkowych. Proces ten odbywa się wewnątrz lizosomów. Następnie Amerykanie przeanalizowali geny 123 jąkających się Pakistańczyków - 46 z badanych pierwotnie rodzin i 77 nowych – oraz 96 niespokrewnionych z nimi niejąkających się. W studium uwzględniono też osoby z USA i Wielkiej Brytanii (w sumie 270 zacinających się i 276 mówiących płynnie). U niektórych jąkających się ludzi wykryto tę samą mutację, co w dużej pakistańskiej rodzinie. Udało się także wpaść na trop 3 innych mutacji genu GNPTAB. Pojawiły się one u kilku niespokrewnionych ochotników z zaburzeniami mowy, ale już nie w grupie kontrolnej.

W ekspresji interesującego Amerykanów enzymu GlcNAc-1-fosfotransferazy - oprócz genu podjednostek alfa i beta (GNPTAB) – bierze też udział gen podjednostki gamma (GNPTG). W sumie cząsteczka enzymu składa się z dwóch podjednostek α, dwóch podjednostek β i dwóch γ. GlcNAc-1-fosfotransferaza pomaga przygotować określone nowo wyprodukowane enzymy do transportu do lizosomów. Kolejny etap procesu nabycia znaczników i rozdzielenia glikoprotein zdążających do lizosomu od białek wydzielniczych przebiega pod kontrolą drugiego enzymu NAGPA. Razem enzymy te tworzą sprawnie działający mechanizm sygnałowy. Ze względu na ścisłe powiązanie genów GNPTAB, GNPTG i NAGPA, logicznym posunięciem było rozpoczęcie poszukiwań mutacji dwóch ostatnich. Udało się je znaleźć u ludzi jąkających się, lecz nie występowały one w grupie kontrolnej.

W mukolipidozach typu II i III mamy do czynienia ze znacznie zwiększoną aktywnością wielu enzymów lizosomalnych w cytozolu i osoczu, które by ulec receptorowemu wychwytowi zwrotnemu, wymagają rozpoznania znacznika mannozo-6-fosforanu (M6-P). ML II i III należą do lizosomalnych chorób spichrzeniowych, zwanych inaczej tezauryzmozami. Ponieważ w lizosomach nie dochodzi do rozkładu związków wielkocząsteczkowych do ich składników budulcowych - aminokwasów, peptydów, monosacharydów itp. - odkładają się one w organizmie. Obserwuje się postępujące zaburzenia neurologiczne, zaburzenia kostnienia szkieletu, powiększenie wątroby i/lub śledziony, a także zaburzenia mowy.

Drayna wyjaśnia, czemu osoby jąkające się nie zapadają na ML II lub III, skoro mają te same mutacje. Nie dzieje się tak, gdyż lizosomalne choroby spichrzeniowe mają charakter recesywny. Aby zachorować, trzeba więc mieć dwie wadliwe kopie genu. Przy jąkaniu białka nadal powstają, choć proces nie do końca przebiega prawidłowo. W przypadku chorób ML nie powstają one w ogóle. Naukowcy z NIDCD zastanawiają się, czy metody stosowane w terapii lizosomalnych chorób spichrzeniowych – np. wstrzykiwanie do krwiobiegu gotowych enzymów – sprawdziłyby się także w leczeniu pewnych rodzajów jąkania.

Amerykanie uważają, że u ok. 9% jąkających się ludzi występuje mutacja jednego z trzech opisanych genów.

jąkanie enzym geny GlcNAc-1-fosfotransferaza lizosom GNPTAB GNPTG NAGPA Dennis Drayna lizosomalne choroby spichrzeniowe mukolipidoza